Nueva técnica genética revierte enfermedades en ratones sin dañar el ADN

La técnica de edición genética CRISPR/Cas9 ha revolucionado los laboratorios, pero, con cierta frecuencia, provoca efectos secundarios inciertos. Ahora, los científicos han diseñado una nueva versión con la que han logrado revertir en ratones diabetes, distrofia muscular y enfermedad renal aguda.

Su descripción se publica en la revista Cell, en un artículo que lidera el español Juan Carlos Izpisúa-Belmonte, del Laboratorio de Expresión Genética del Salk Institute (California, EU).

Desde que en 2012 se presentara a la comunidad científica la técnica CRISPR/Cas9, su aplicación en la investigación básica se ha multiplicado: esta técnica permite modificar el genoma con una precisión antes no vista, de forma mucho más sencilla y barata.

Esta herramienta posibilita cortar el genoma donde uno desea para después repararlo: son unas tijeras moleculares programables 'hechas' de proteínas y pequeñas secuencias de ARN.

Gran parte del entusiasmo en torno a las técnicas de edición genética, en particular CRISPR/Cas9, se centra precisamente en esta capacidad de insertar o retirar genes o de reparar mutaciones que causan enfermedades -el equipo de Izpisúa publicó el pasado agosto en Nature un trabajo que describía cómo corregir en embriones la mutación del gen que causa miocardiopatía hipertrófica-.

Sin embargo, y en la medida que esta herramienta corta la molécula de ADN, existe entre la comunidad científica una preocupación sobre cómo responde la célula a ese corte y cómo luego se repara: con cierta frecuencia esta técnica deja en su estela nuevas mutaciones con efectos secundarios inciertos, afirma Cell.

La nueva versión que se presenta ahora permite, precisamente, "activar genes sin crear rupturas en el ADN", confirma Izpisúa, por lo que se sortea uno de los principales obstáculos.

"Lo que hacemos es eliminar la capacidad de cortar el ADN que tiene la enzima Crispr, quedándole solo la capacidad de unirse a este", explica este investigador, quien resume que en una enfermedad los genes que permiten el funcionamiento fisiológico normal de los órganos o tejidos no están activados correctamente y esta técnica lo que hace es precisamente activarlos sin generar nuevas mutaciones.

¿Y cómo lo hace? Cambiando "el lugar de trabajo": en vez de dirigirse a las mutaciones concretas que causan la dolencia, la técnica se fija en el epigenoma, preservando la integridad del ADN.

El epigenoma es un conjunto de mecanismos moleculares que modifican el ADN aunque no cambian su secuencia; la consecuencia de estas modificaciones epigenómicas es la activación o no de genes.

Todas las células de un organismo tienen la misma información genética y las diferencias, es decir, que sean células de los ojos o del páncreas, vienen determinadas por la activación o no de unos u otros genes. Los encargados de encender o apagar los genes son los llamados elementos reguladores que actúan como interruptores y muchas malformaciones o enfermedades se deben a fallos en estos.

Los investigadores probaron la herramienta en ratones con diabetes, distrofia muscular y enfermedad renal aguda.

En la última lograron activar genes previamente dañados o silenciados e imprescindibles para restaurar la función renal normal; en la diabetes fueron capaces de inducir células hepáticas a diferenciarse en células pancreáticas, que producen insulina; y en la distrofia muscular recuperaron el crecimiento y función muscular.

"No revertimos la mutación presente en el genoma, lo que hacemos es que independientemente de la mutación activamos los genes que la mutación había desactivado y ello hace que se revierta el genotipo -conjunto de genes en el núcleo celular de cada individuo- y por lo tanto se revierta el curso de estas enfermedades", resume Izpisúa.

Los datos preliminares, asegura Cell, sugieren que la técnica es segura y no produce mutaciones genéticas no deseadas; sin embargo, los investigadores están haciendo más estudios para garantizar la seguridad, practicidad y eficacia antes de su paso a la clínica.

La tecnología abre la puerta a tratar en un futuro también enfermedades como el alzhéimer y párkinson o rejuvenecer órganos y conseguir así un envejecimiento más saludable, agrega Izpisúa.

Este trabajo cuenta con participación de la Universidad Católica de Murcia, la Fundación Dr. Pedro Guillén (Clínica Cemtro) y Hospital Clínic de Barcelona.